プロセス強化
改善 強化 増大
バイオ医薬品製造業者やCDMOは、競争力を維持するために処理能力を向上させコストを削減するという課題圧に直面しています。プロセス強化（PI）は重要な解決策ですが、必要とされている規模の変化を実施するのは困難であると多くの人は感じています。ザルトリウスでは、将来のための構築を進めながら現行のPIによる利点を感じられるように重要なプロセスを強化することで、製造業者が現在の需要と明日の創薬のバランスを保てるように支援します。
また、プロセスや設備の全体的な生産性の向上につながる、アップストリームとダウンストリームのユニットオペレーションにともに適用できる、さまざまな強化ソリューションを提供します。さらにプロセス開発のためのハイスループットツールやスケーラブルでフレキシブルな製造ソリューションなどのザルトリウスの技術と、アプリケーション専門の研究者チームを組み合わせることで、PIの実施過程で成功できるように製造業者を支援します。
プロセス強化とは、バイオ医薬品製造を目的としたユニットオペレーション、製造プロセス、設備の総合的な生産性を最大限に高めるための包括的な構想です。
バイオプロセスを強化する理由とは？
創薬のスピードアップ
アップストリームプロセスでの力価を最大で4倍向上
ダウンストリームプロセスの生産性を最大50倍向上
クロマトグラフィー樹脂の容量とコストを最大80%削減
分子を問わず、あらゆるプロセスに適用可能
注目のeBook
プロセス強化戦略を選択する際の主要な検討事項
バイオ医薬品を製造する際のプロセス強化のさまざまな利点に関する以下の専門家の見識が得られます。
- お客様のビジネスに適したさまざまな技術的・戦略的オプションの紹介
- 生産性の向上、スケジュールの短縮、設置面積の縮小、コストの削減、柔軟性の付加にPIがどのように役立つか
- 製造されるモダリティによって理想的な戦略はどのように異なるかの見識
生産性の向上
バイオ医薬品製造業者が多数の高度に専門化した製品をより小さなバッチやブロックバスターレベルの容量で提供しながら競争力を維持するには、想定される最高レベルの生産性を達成しなければなりません。 現状では多くは大容量用に建造された既存のステンレス製設備で処理しているため、シングルユースソリューションや他の強化技術を採用した設備に及ぶことは難しい状況です。
シード培養の処理を強化するのも1つの方法です。アップストリームプロセスでの生産性へ影響が直ちに認められるからです。
高密度フェドバッチを用いると、製造業者は標準的なフェドバッチ処理の最大4倍の生産性を達成できます。 ザルトリウスは、新設備を計画する際や既存のシステムの更新に際し、プロセス強化技術の一つの方法として高密度フェドバッチの導入を支援します。
- XCell ATF® の技術とプロセス分析・制御用の高度なPATツールを統合したBiostat STR® シングルユースバイオリアクターでは、50 Lから2000 Lまでのパフュージョンが可能です。
バイオ医薬品業界は、需要に応じてバイオ医薬品製造の生産性を高める能力を求めています。この目標を達成する最善の方法がプロセス強化である理由をご覧ください。
製造コストの削減
過去10年間で、1分子あたりの平均年間売上の最高額が50%減少し、1分子あたりの平均年間開発コストは30%増加しています。そのため、COGSの削減が極めて重要になっています。現在、フェドバッチを利用している製造業者には、既存のアップストリームプロセスを早急に変更できる技術を導入して、生産性の大幅な向上と最終的に生産コストの削減をもたらすチャンスがあります。
N-1パフュージョンをシード培養に導入することで、標準的なフェドバッチ処理と比較して、1 gあたりのコストを30～50%削減できます。これは、プロセス強化の主な一例です。ザルトリウスは、以下の揺動型と撹拌型バイオリアクター用の2種類のフレキシブルなN-1シード培養強化オプションを、最先端の統合分析ツールと併せて提供が可能な企業です。
- Biostat® RM揺動型バイオリアクターにはシングルユースFlexsafe® RMバッグ、一体型パフュージョンメンブレン、インライン分析・自動化ツールが付属。
- XCell ATF® の技術、PAT、自動化ツールを統合した Biostat STR® シングルユースバイオリアクターは、50 L～2000 Lに対応。
- CHO-DG44細胞用に最適化した4Cell® XtraCHO培地システム。
柔軟性の向上
医薬品が高度に専門化するにつれ、製造プロセスでの小容量バッチの数やが大幅に増加します。 現時点から2025年までの商業用R&Dパイプラインの分析によると、需要を満たすために80%を超える候補薬で年間500 kg未満での製造が必要になると示されています。このような傾向に対処するため、製造作業で個々の処理能力を高め、同一の設備でさまざまな種類に対応する必要があります。
製造業者が標準的なフェドバッチよりも3～4倍高い処理量を達成できるように、ザルトリウスでは高密度フェドバッチ（CFB）技術の導入を支援できます。これは、バイオ医薬品製造業者が競争力を維持するために必要とするバイオプロセスの強化と柔軟性に対応するものです。
- PAT自動化ツールを統合したパフュージョンが可能なBiostat STR®｜Biostat® RM バイオリアクターで、完全にフレキシブルな強化シード培養ができます
設置面積の縮小
フェドバッチプロセスに依存する従来のアップストリームプロセスでは、タンパク質を主成分とする医薬品のイノベーションがもたらした多様なモダリティに簡単には対応できません。その一方で、高度に専門化した医薬品の場合、必要な処理量はより少なくなります。患者の需要を満たすために、ほぼ60%の医薬品で必要となる処理量は年間300 kg以下です。 これらの傾向を考慮して、製造方式の多様化に対応し、複数の製品の製造を迅速に切り換えられるフレキシブルな小型のモジュール式シングルユースパフュージョン設備を製造業者は求めています。
多種類の製造法では、より小型のバイオリアクターを必要とするパフュージョン技術の導入が求められるため、モジュール式の設備設計になることが多くあります。そのため、シングルユース技術の導入により設置面積はより小さくでき、先行設備投資額は減少し、切り換え時間も短縮されます。
- 最適な培地処理方法に対応したBiostat STR®｜Biostat® RM バイオリアクターは、さまざまな強化プロセスに適合し、小型のモジュール式シングルユース設備を使用できます。
バイオプロセスの設置面積を縮小することで、製造効率を最大限に高め貴重なリソースを節約できるようになります。プロセス強化により施設の空間を節約する方法をご紹介します。
スケジュールの短縮
上市までの期間は、製品の競争力や価格設定に左右されます。開発期間を短縮し、スケーラブルでフレキシブルなプロセスを確立できる適切なプロセス開発ツールの選択が非常に重要です。
ザルトリウスではプロセス開発に費やす時間を短縮し、同時に高速でプロセスを最適化できるPATを組み入れて新薬治験許可申請（IND）の時期を早める複数の方法を提供しています。どのアップストリームプロセスの強化スキームにも簡単にスケールアップできる非常にフレキシブルな方法です。
- ザルトリウスのCHOプラットフォームサービスパッケージでは、14週間以内にDNAからリサーチセルバンク（RCB）を作製し、5カ月以内にRCBからマスターセルバンク（MCB）を作製できます。細胞株、培地、スケーラブルなアップストリームの各プロセスで規模の大小を問わず培地やプロセスの最適化が不要なため、開発期間を最大2カ月短縮できます。
- ザルトリウスのハイスループット Ambr®システムとPATの統合により、プロセスの最適化をさらに高速化できます。Ambr® 15 Cell cultureシステムは最も小型のシングルユースバイオリアクターで、細胞株と培地の選択を最適化するために15 mL容量でのパフュージョン培養を再現できます。 また、Ambr® 250 パフュージョンシステムは、スケールダウンプロセスの開発｜特性解析に最適です。
バイオ医薬品企業にとって、時間は大切なもので、、バイオ医薬品製造の主要な制限要因になりがちです。プロセス強化がこれらにどのように役立つかをご覧ください。
プロセス強化のワークフロー
培地・バッファーの調製
強化プロセスにおける培地とバッファーの管理は、非常に重要であると同時に、厳しい基準での運用が求められる工程です。また、容量や保管時間の増大は、ろ過の工程にさらなる負荷をかける可能性があります。必要とされる容量を確保し、またプロセスを管理するためには、培地とバッファーの適切な供給が求められています。
培地とバッファーに関連した課題を解消するためには、最適化された自動シングルユースソリューションが必要です。このソリューションによって、さまざまな強化プロセスに適した培地とバッファーの調製、撹拌、保存が可能です。さらに、最適なろ過滅菌とリスク軽減のために、高ろ過量のフィルターが必要です。そのためには、以下のものが必要です。
- 大容量に対応した撹拌能力と保管容量
- 培地とバッファーの高フラックスでハイスループットなろ過
- フレキシブルな自動シングルユースソリューション
培地とバッファーの調製の管理に役立つ、ザルトリウスのバイオプロセスアプリケーションの製品には、以下のソリューションが含まれます。
- Flexsafe® Pro Mixer：高速撹拌用のフレキシブルな高速シングルユースミキサー
- Flexsafe® シングルユースバッグ：プロセス中・輸送中の撹拌・保管用
- Sartopore® 2 ：細胞培養用培地とバッファーのろ過滅菌に使用する堅牢なシングルユースフィルター
- Virosart® Media：培地からウイルスを除去するためのシングルユースウイルスフィルター
- FlexAct® Modular BP/MPと各種Palletank®：培地とバッファーの調製・保存用のシングルユースモジュール式自動ソリューション
- Ready-to-hydrate powder：さまざまなクロマトグラフィーアプリケーション
シード培養・製造
需要の高まり、コスト削減の圧力、製品の種類の増加に伴い、フレキシブルで機動的な、高い生産性を備えた設備が欠かせません。プロセス強化は、これらの要求を満たすために役立ちますが、実施が困難な場合もあります。有効な解決策は、簡単に導入できコスト効率の高いソリューションを用いてシード培養か製造用バイオリアクターのいずれかを強化することです。これにより柔軟性と生産性が向上します。プロセスの理解を深めるためには、インラインプロセス分析技術（PAT）ソリューションが必要であり、特に高密度細胞パフュージョンプロセスでは最適な清澄化スキームも併せて必要です。
プロセス強化を実現するには、高いコスト効率のシングルユースソリューションが必要です。したがって、シード培養や製造用バイオリアクターを強化するために以下の技術が必要です。
- 検証済みで定評がありスケーラブルでパフュージョンが可能なシングルユース揺動型｜STRバイオリアクター
- プロセスパラメータの理解を深めるためのインラインプロセス制御技術
- 堅牢でスケーラブルな清澄化ソリューション
フェドバッチから強化プロセスへの移行を検討する場合、ザルトリウスではシード培養と製造のいずれにも対応できる以下のフレキシブルなパフュージョンソリューションを提供できます。
- Biostat® RM システム：一体型のパフュージョンメンブレンを備えた最新のFlexsafe® RMバッグ付き
- XCell ATF® 技術を組み入れたBiostat STR® シングルユース撹拌型バイオリアクター
- SIMCA® とSIMCA® オンライン：プロセスの理解を深め偏差によるリスクを軽減するための多変量データ解析
- BioPAT® Trace、BioPAT® Viamass、BioPAT® Spectroなどのスケーラブルな シングルユースセンサーを内蔵したPAT ツールボックス：リアルタイムデータ測定と自動プロセス制御用
高密度細胞培養で細胞片などの製品由来の不純物を除去するための以下のシングルユース清澄化ソリューションをご用意しています。
- Ksep® システムは、スケーラブルで全自動の完全閉鎖系シングルユース遠心分離ソリューションです。超高密度細胞の処理に最適化され、サンプルを連続的に流しながら、高い回収率と高製品品質を実現できます
- Sartoclear® システムはスケーラブルな単層｜二層式高容量デプスフィルターで、さまざまな供給流量に対応できるように多様な孔径を備えています
キャプチャークロマトグラフィー
キャプチャークロマトグラフィーは通常、最初の精製工程で、高い収量を維持すると同時に、製品由来の不純物とプロセス由来の不純物をともに適切に減らすことが要求されます。クロマトグラフィー担体は非常に高価であり、1回のカラム操作でその処理能力が低下することもあります。 大型カラムの充填は、労力と時間が非常にかかる手順で、処理と保管のためのスペースも必要です。アップストリームにパフュージョンプロセスを備えたシングルカラムシステムでは、希にしか適用できない半連続モードのオペレーションが望まれます。
力価の高い強化されたアップストリームプロセスと統合するためには、以下のための半連続キャプチャー性能と技術が必要です。
- コストを削減するための効率的な樹脂（特にプロテインA）の使用
- マルチカラムキャプチャーの導入
- 柔軟性と自動化の向上
バッチ式クロマトグラフィーよりも生産性を高めてクロマトグラフィー樹脂の消費を減らすために、ザルトリウスでは以下のアフィニティークロマトグラフィー用のフレキシブルでスケーラブルなシングルユースソリューションをご用意しています。
- BioSMB プロセスシステム：フェドバッチ｜パフュージョンプロセスで効率的に樹脂を利用できる生産性の高いシングルユースマルチカラムクロマトグラフィー（MCC）ソリューション
ポリッシング
供給流量、濃度、不純物プロファイルの変化により、ポリッシングクロマトグラフィー工程の開発・最適化サイクルが延長されます。 パイプラインに入る分子の変動に対応するため、一連のダウンストリームプロセスを迅速に調整する必要があります。これらの要因はすべて、収量の低下や不純物除去効率の低下を招き、結果としてダウンストリームプロセスが非効率なものとなります。
ポリッシング工程を効果的に強化するには、不純物を効率的に除去でき、柔軟性に富み、自動化が可能で、設置面積の制限にも対応するスケーラブルなクロマトグラフィーソリューションが必要です。そのためには以下が必要です。
- スケーラブルなクロマトグラフィー担体
- プロセス要件に適したフレキシブルなシングルユースクロマトグラフィーシステム
設置面積とバッファーの消費を抑えながら効率的に不純物を除去して収量を高めるために、ザルトリウスでは以下のシングルユースクロマトグラフィーシステムと高結合能クロマトグラフィー担体やプラグアンドプレイメンブレン吸着材をご用意しています。
- Sartobind® シングルユースメンブレン吸着剤：高結合能と高フラックス、夾雑物除去用
- CMM HyperCel：選択性とコスト効率の高い混合モード樹脂、中程度の伝導性の高性能キャプチャーと不純物除去用
- Resolute Linear クロマトグラフィーカラム：効率的にカラムを充填できるAutoPakソフトウェア搭載
- Resolute®️ Flowdrive SU シングルユースクロマトグラフィーシステム：簡単な導入と高い柔軟性
ウイルスクリアランス
ウイルスの不活化と除去の工程から成るウイルスクリアランスは、患者の安全性のために極めて重要な工程です。処理時間やpHコントロールが不十分であったためにウイルス不活化の効率が低くなる場合があるといった課題があります。さらに、さまざまな種類のウイルス、圧力降下によるウイルスのブレークスルー、低容量・低流量のフィルターによる非効率的な除去では、必要とされるフィルター面積が増加するため、ろ過時間の延長やコストの上昇を引き起こします。
ウイルスクリアランスの手法には、信頼性が高く、スケーラブルで、コスト効率に優れ、高い生産収率を得られる戦略が必要です。そのためには以下が必要です。
- 高容量のウイルスろ過
- 効果的なバイオバーデンの低減
- フレキシブルな自動化ソリューション
さまざまな供給流からのウイルス除去、ウイルスの堅牢な不活化、バイオバーデンの低減ができるように、ザルトリウスでは以下のスケーラブルな高容量フィルターとシングルユースモジュール式自動化プラットフォームを提供しています。
- Virosart® Max ：最適なプレろ過でフィルターの処理能力を向上
- Virosart® HF HF高容量フィルター：堅牢で効率的なウイルス除去用
- Sartoclear® シングルユース単層｜二層式デプスフィルター：低pHによる不活化後の高容量清澄化用
- Sartopore® 2 シングルユース滅菌グレードフィルター：効率的なバイオバーデン除去用
- FlexAct® VI｜VR：それぞれウイルス不活化（VI）用とウイルス捕捉（VR）用で構成可能なモジュール式プラットフォームソリューションで、プレフィルター、フィルター、トランスファーセットを一体化したバッグアセンブリー付
TFF・最終ろ過
タンジェンシャルフローろ過（TFF）とろ過滅菌は、目的物質を濃縮し、バッファー交換、原薬を最終ろ過するための最後のダウンストリームにおける工程です。非常に高い濃縮度であることや粘性が高いことで生じるフィルターの流束や処理能力の低下は、ろ過時間の延長やさらなるフィルター面積の拡大を必要とし、ひいては総コストの上昇につながります。さらに、供給流量や濃度の変動は、最終ろ過におけるろ過量の減少を招き、結果として原薬の収量も低下します。
ろ過滅菌したバルク原薬を得るためには、高容量、高ろ過量で十分にスケーラブルなハードウェアシステムと、以下のような最終ろ過用の消耗品が必要です。
- 低吸着性・高流量のフィルター
- 高濃度・高粘性溶液に最適なTFFカセット
- フレキシブルなシングルユース自動化システム
ザルトリウスでは、最終製品の濃縮、バッファーの調製、ろ過滅菌を促進するために、以下のような高フラックス、高容量で、フレキシブルなシングルユースTFFソリューションと最終ろ過ソリューションをご用意しています。
- Sartoflow®1000 ｜ 4500 シングルユース TFF システム：UF｜DFのニーズに対応した完全自動化システムで、せん断応力の影響を受け易い分子にも最適です。
- Hydrosart® カセット：高親水性、低吸着性、高フラックス性のTFF用再生セルロースメンブレン
- Sartopore® Platinum 特許取得済みの独自の表面改質メンブレン製の低吸着性シングルユースろ過滅菌フィルター：バルク原薬のろ過用
プロセス強化の詳細について
注目の資料
ホワイトペーパー： Intensifying Upstream Processing - Implications for Media Management
プロセス強化（PI）により、創薬のスピードアップ、生産性・柔軟性・品質の向上が可能です。これらの利点がある一方で、PIは必要とする培地の容量を増加させるといった問題とアップストリームプロセスでこれらをどのように管理するのかという課題をもたらす場合もあります。このホワイトペーパーは、プロセス強化に伴う培地容量の増加をふまえた確実な導入戦略をたてるために役立ちます。
関連資料
Mind the Gap - Managing Relationships Between Upstream and Downstream Intensification
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A Strategic Approach To Selecting the Optimal Process Intensification Scenario
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Seed Train Process Intensification Strategy Offers Potential for Rapid, Cost-Effective Scale-Up of Biosimilars Manufacturing
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リソース
Maximizing Scale and Speed with Intensified Single-Use Tangential Flow Filtration (SUTFF)
PDF | 1.1 MB
