WuXi Biologics espera começar do zero

Por Dr. Nick Hutchinson

As empresas biofarmacêuticas em todo o mundo estão reconsiderando sua abordagem ao projeto de processos devido às rápidas mudanças tecnológicas que estão facilitando a implementação de bioprocessos contínuos. A indústria tem tendido a realizar a fabricação de moléculas estáveis ​​como anticorpos monoclonais com processo em lote e a produção de moléculas lábeis como enzimas e fatores hematológicos com culturas de perfusão. No entanto, novas tecnologias para retenção e cultura de células facilitam muito a implementação de culturas de células de perfusão para a fabricação de produtos biológicos estáveis ​​e lábeis. A necessidade de um produto de qualidade altamente consistente e de que os produtos cheguem à clínica rapidamente também influencia a decisão do projeto do processo.

A WuXi Biologics instalou dois biorreatores de uso único de 1000 L em suas instalações na cidade de Wuxi como parte de sua plataforma de perfusão para produção de biofármacos. Conversei com o Dr. Weichang Zhou (Vice-presidente sênior, Desenvolvimento e fabricação de produtos biológicos, WuXi Biologics Inc.) no 'Fórum de Inovação em Bioprocessos e Soluções Integradas da China' da Sartorius Stedim Biotech em Suzhou, que foi realizado em setembro de 2016 e perguntei a ele sobre o decisão de desenvolver uma plataforma baseada em perfusão.

Uma alternativa flexível para instalações de biofabricação de 6 pacotes

“A China não precisa necessariamente construir uma grande instalação com, por exemplo, 6 biorreatores de 15.000 litros. Apesar de não ser um mercado tão maduro como o dos EUA ou da UE, temos a oportunidade de aprender com o passado e melhorá-lo instalando as tecnologias mais recentes ”, disse-me o Dr. Zhou.

O Dr. Zhou forneceu liderança estratégica para muitas equipes multifuncionais de produtos biológicos do CMC nos últimos vinte anos e em três continentes. Entre suas atribuições, ele atuou por aproximadamente cinco anos como Diretor Sênior de Desenvolvimento de Cultura de Células Comerciais na Genzyme, uma empresa SANOFI, conhecida por sua liderança no campo de bioprocessamento contínuo.

“Essas grandes instalações projetadas para processamento em lote exigem um investimento maciço e demoram muito para serem construídas. Existe um risco considerável para as empresas que os constroem. Os desenvolvimentos tecnológicos estão permitindo a intensificação do processo e um aumento na produtividade que nos permite operar instalações com uma pegada menor, mesmo levando em consideração qualquer infraestrutura adicional de que possam necessitar ”, continuou o Dr. Zhou.

Claro, a cultura de perfusão em si não é uma tecnologia nova. As empresas têm usado historicamente processos de perfusão para proteínas lábeis que se degradariam se permanecessem em um biorreator em lote por alguns dias. Até que ponto, hoje em dia, as empresas podem considerar processos de perfusão para proteínas não lábeis?

“Chega um ponto em que você precisa de uma certa quantidade de proteína, como um anticorpo, e a produtividade alcançada por meio do processamento contínuo resultará em um custo mais baixo dos produtos e perfis de qualidade de produto mais consistentes. No entanto, esta não é a única razão para implementar a perfusão. A questão é que, se você tiver apenas uma plataforma de fed-batch, suas instalações estarão limitadas a produzir proteínas estáveis. Se você tem uma plataforma contínua, pode produzir proteínas recombinantes lábeis ou moléculas estáveis, como anticorpos monoclonais. Uma plataforma contínua é mais flexível nesse aspecto. Nos EUA e na UE, às vezes as empresas não têm escolha porque as plataformas foram construídas em torno de produtos específicos, mas em mercados em crescimento podemos aprender esta lição. Não somos tão limitados pela infraestrutura legada ”, disse o Dr. Zhou.

Culturas em lote alimentado versus perfusão: o que é mais desafiador de operar?

“Mudar da operação de lote alimentado para a cultura de perfusão pode ser desafiador porque as pessoas precisam adotar uma nova mentalidade e aprender novas habilidades. No entanto, o grau relativo de complexidade de qualquer abordagem é realmente uma questão de perspectiva. Não estamos comparando maçãs com maçãs. Se você perguntar a pessoas que operam processos de lote alimentado por muitos anos, elas podem ver a perfusão como algo complexo devido ao controle necessário para manter um estado estável. Mas talvez se você perguntar a pessoas de empresas que operam processos de perfusão por muito tempo, você possa obter uma visão alternativa. Eles podem apontar que, com processos em estado estacionário, você não precisa se preocupar tanto com a variação da qualidade do produto, ou há menos necessidade de mudanças frequentes. Os processos Fed-batch são mais dinâmicos e podem ser menos previsíveis. As células podem morrer muito rapidamente durante este tipo de cultura. Os perfis de desempenho da cultura podem variar de lote para lote e entre escalas diferentes. Com uma cultura de perfusão, é muito mais fácil prever hoje o que acontecerá amanhã. Os dados de WuXi de muitas dessas culturas operadas em 60 dias ou mais mostram que elas são altamente reproduzíveis e consistentes. “

Os bioprocessos contínuos reduzem o custo das mercadorias?

Durante o Sartorius European Upstream & Downstream Forum 2016 realizado em Göttingen, Alemanha, Andrew Sinclair (Presidente e Fundador, Biopharm Services) observou que o uso e o custo dos meios de cultura de células podem aumentar ao mudar para a cultura de perfusão, mesmo se o tamanho do biorreator for reduzido. Eu perguntei ao Dr. Zhou se a experiência da WuXi Biologics era que operar culturas contínuas reduzia o custo dos produtos.

“O custo dos produtos sempre dependerá da produtividade do seu processo e da quantidade de proteína que você precisa produzir para atender à demanda do mercado. WuXi é capaz de atingir uma produtividade de mais de 2 g / L de anticorpo por dia, com colheita contínua por um período prolongado. Alcançar esse nível de produtividade no modo de lote alimentado é muito desafiador. Com culturas em lote alimentado, você acabará atingindo um limite. Você raramente pode ir além de 10-15 g / L sem ter um impacto negativo na qualidade do produto ”, respondeu o Dr. Zhou.

“O bioprocessamento contínuo reduz os custos de downstream. Você pode evitar muitas das despesas associadas ao esclarecimento de culturas de células se integrar perfeitamente o upstream com a etapa de captura. Executar a etapa de captura de cromatografia em modo contínuo permite uma redução significativa no tamanho da coluna porque a utilização da resina é muito maior (Figura 1). Menos resina é necessária por causa do aumento no número de ciclos que serão executados e as resinas de Proteína A modernas têm vida útil de até 200 ciclos. Isso é especialmente útil ao fazer material clínico, pois significa que não há necessidade de comprar e armazenar grandes volumes de resina ”, acrescentou.

Bioprocessamento Contínuo na China

Para concluir nossa discussão, convidei o Dr. Zhou a comentar sobre as oportunidades e desafios da biofabricação contínua na China.

“Há uma pressão dos pacientes para desenvolver uma indústria biofarmacêutica na China. Por causa dos smartphones, as pessoas recebem notícias das últimas aprovações regulatórias de novos produtos biológicos instantaneamente e desejam ter acesso aos mesmos medicamentos para si mesmas, seus amigos ou familiares. As pessoas se sentem pressionadas a fazer o setor avançar agressivamente e estão recebendo muita atenção da imprensa e dos investidores. Existe o perigo de que, se você agir rápido demais, você cometer erros e não planejar bem o suficiente para o futuro. ”

“A indústria de biotecnologia na China está menos madura do que nos Estados Unidos, que teve mais de 30 anos para se desenvolver. Existem menos de 15 MAbs aprovados na China, em comparação com mais de 60 nos Estados Unidos ou em outros países avançados. No entanto, você verá muito mais produtos biológicos na clínica em um futuro próximo. Muitos finalizaram seus pacotes de CMC e agora aguardam a aprovação do FDA chinês para entrar em testes clínicos ”, disse-me ele.

“Pessoal técnico de alta qualidade é muito procurado na China. É fácil subestimar a quantidade de talento necessária para desenvolver um processo de fabricação de produtos biológicos e para administrar uma instalação. As empresas devem considerar como construirão uma equipe multidisciplinar, não apenas no nível estratégico, mas também no nível de execução. Essas pessoas que investem em uma equipe de alta qualidade entregarão um produto de alta qualidade no final.”

“A WuXi Biologics fez exatamente isso. Quer ser líder mundial no espaço de bioprocessamento contínuo ”, concluiu o Dr. Zhou.

O Desenvolvimento e Transferência de Processos de Perfusão

Os processos de perfusão demoram muito para se desenvolver e isso afeta a velocidade da empresa para a clínica?

“Talvez se você tiver que projetar uma plataforma totalmente nova. O desenvolvimento de um processo de perfusão pode ser muito rápido se você já tiver uma plataforma com as pessoas e a infraestrutura de que precisa. Com uma plataforma de perfusão, você não precisa ter um nível de desenvolvimento tão alto. O benefício de poder operar em uma escala menor, digamos 500 ou 1.000 litros, permite que você reduza seu investimento inicial e construa suas instalações muito mais cedo. ”

“Você também pode aplicar o princípio do McDonalds para aumentar a capacidade de produção. Em vez de construir uma instalação muito grande e transportar o produto por todo o mundo, você pode simplesmente construir mais módulos do mesmo projeto em diferentes localizações geográficas. Dessa forma, você tem a mesma escala e oferece maior flexibilidade ”, disse o Dr. Zhou.