Bioprocessamento contínuo e intensificado: uma entrevista com o Dr. Gerben Zijlstra

Qual é a diferença entre bioprocessamento intensificado e contínuo?

Dr. G. Zijlstra: Um processo de biofabricação totalmente contínuo consiste em operações de unidade contínua interconectadas, sem tanques de retenção intermediários, através dos quais o produto viaja para os contêineres da substância medicamentosa em um fluxo aparentemente constante.

As operações unitárias contínuas representam uma forma de processamento extremamente intensificada e têm tempos de inatividade curtos em relação à quantidade de tempo em que são usados ​​para produção. Um processo de biofabricação totalmente contínuo pode ter um biorreator de perfusão acoplado a uma etapa de captura de cromatografia em várias colunas, seguida por inativação de vírus em fluxo contínuo, purificação intermediária em várias colunas, uma etapa de polimento em adsorvente de membrana em fluxo contínuo, filtração de vírus contínua e uma ultrafiltração final etapa operada em modo contínuo. K.B. Konstantinov e C. Cooney escreveram uma excelente revisão sobre o assunto.

Algumas empresas estão adotando uma abordagem híbrida para a biofabricação contínua, de modo que apenas o processo a montante ou parte do processo a jusante seja operado continuamente. Tenho visto empresas operarem um biorreator de perfusão em combinação com um processo de purificação em lote e outras que operam um biorreator de lote alimentado com uma etapa de captura de cromatografia contínua.

O objetivo da intensificação do processo, no entanto, é otimizar a produtividade das operações da unidade. Os engenheiros podem conseguir isso usando fluxos de processo mais concentrados ou otimizando programações de processo para reduzir o tempo de inatividade. As empresas estão intensificando os processos upstream, aumentando a densidade celular. Eles podem intensificar as etapas de purificação, aumentando as capacidades de ligação ou mudando para modos de fluxo que reduzem o tempo de processamento.

Quais são os méritos relativos de intensificação versus contínua?

Dr. G. Zijlstra: Tanto o bioprocessamento intensificado quanto o contínuo podem ser usados ​​para aumentar a produtividade, reduzir as pegadas das instalações e reduzir custos.

Os engenheiros podem decidir intensificar os processos sem mudar para o processamento contínuo completo para reter a natureza do lote de uma operação unitária ou de todo o processo. Os ciclos de lote relativamente curtos permitem mais flexibilidade, especialmente em instalações de vários produtos. Além disso, a definição do lote é muito clara e as empresas podem manter suas estratégias tradicionais de lançamento de produtos intermediários. De certa forma, podemos considerar o bioprocessamento híbrido contínuo com processos upstream de lote alimentado concentrado e processos downstream contínuos ou intensificados como a forma final de intensificação do processo que permite a retenção do ciclo do lote.

No entanto, o bioprocessamento contínuo a montante tem benefícios porque pode fazer com que o produto gaste menos tempo no biorreator e produza quase em estado estacionário. Isso pode dar melhor qualidade ao produto, menos variação e reduzir a oportunidade de degradação do produto. O downstream contínuo é provavelmente o cenário de processamento mais produtivo. Usando tecnologias de cromatografia contracorrente, os engenheiros podem conseguir uma boa separação de isotipos de produto de isoformas muito semelhantes, que podem ser necessárias durante a produção de biossimilares.

Em sua experiência, qual desses cenários de processo o setor está adotando com mais frequência?

Dr. G. Zijlstra: Atualmente, a intensificação do processo e o processamento contínuo híbrido são predominantes. As empresas estão implementando estratégias de intensificação de processos em tecnologias de plataforma de fabricação de última geração. Para dar alguns exemplos, algumas empresas estão usando estoques de sementes de alto volume e densidade celular para reduzir o comprimento das fases de pré-cultura antes da inoculação do biorreator de produção. Outros estão usando biorreatores de semente de perfusão para inocular um biorreator de produção em lote alimentado na densidade máxima de células de trabalho. O uso de processamento de lote alimentado concentrado é relatado cada vez mais.

No processamento downstream, as etapas de captura contínua estão ganhando impulso com o advento de novos equipamentos de cromatografia em várias colunas, adequados para a fabricação comercial. A tecnologia de adsorvedor de membrana escalável está tornando a cromatografia de fluxo direto e de ligação e eluição em larga escala mais viável do que nunca.

Processos totalmente contínuos ainda estão em desenvolvimento nos centros de bioprocessamento avançado de grandes empresas farmacêuticas. No entanto, podemos ver isso em um ambiente de manufatura, para a produção de produtos instáveis, mais cedo ou mais tarde.

Quais empresas tiveram sucesso com o bioprocessamento contínuo ou intensificado?

Dr. G. Zijlstra: Muitas grandes empresas farmacêuticas, CMOs e várias empresas de biotecnologia menores estão trabalhando ativamente em um bioprocessamento intensificado e contínuo. Empresas como Sanofi-Genzyme, Merck, Sandoz, Bayer, Shire, Amgen, Janssen e Pfizer relataram alguma forma de atividade intensificada ou contínua.

As empresas com uma base de ativos instalada relativamente pequena, mas um grande pipeline de produtos, estão especialmente interessadas no desenvolvimento desses conceitos. Empresas com base instalada substancial estão principalmente interessadas em melhorar a utilização de seus ativos aplicando princípios de intensificação de processos.

Que tipo de benefícios as empresas estão vendo?

Dr. G. Zijlstra: Os benefícios da intensificação e do processamento contínuo relacionam-se principalmente à necessidade reduzida de investir nas instalações de produção tradicionais e altamente caras, especialmente quando as empresas podem usar uma única utilização e intensificação sinergicamente. Essas abordagens também podem melhorar a qualidade dos produtos biológicos lábeis e permitir maior flexibilidade para executar diferentes formatos de moléculas na mesma instalação. Por fim, a biofabricação intensificada e contínua pode permitir estratégias de manufatura mais localizadas, com empresas que operam muitas instalações idênticas com pegadas pequenas em todo o mundo.

O que a indústria precisa para realizar o potencial do bioprocessamento contínuo ou intensificado?

Dr. G. Zijlstra: Os formatos intensificados e diversos de bioprocessamento híbrido contínuo estão prontos para implementação imediatamente. Biorreatores de semente de perfusão e biorreatores de lote alimentado concentrado podem ser implementados hoje. No processamento downstream, a cromatografia de captura em várias colunas e a cromatografia intensificada com absorvedor de membrana estão ao seu alcance.

Mais importante ainda, a indústria precisa de parceiros de fornecimento confiáveis ​​que não apenas tenham produtos robustos de alta qualidade e uma cadeia de fornecimento sólida, mas também ofereçam compreensão real do processo e recursos de engenharia para traduzir as necessidades de bioprocessamento da indústria em soluções de processo turnkey que funcionem.

Ferramentas de desenvolvimento e aumento de escala, projeto de processo e equipamento, conceitos de automação, layout de instalação, projeto descartável são todos ingredientes fundamentais que os parceiros de fornecimento devem ser capazes de oferecer.